[摘要] 目的 系统评价糖尿病患者中寄生虫的感染情况。 方法 电子检索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、万方、中国期刊全文数据库，查找与糖尿病和寄生虫感染相关的横断面研究，检索时间为建库至2017年9月。检索纳入文献的参考文献。用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入以糖尿病患者为研究对象的8篇文献，4091例患者，其中糖尿病组1 144 例，对照组2 947 例。结果显示：糖尿病组总体寄生虫感染率与对照组差异无统计学意义[比值比（OR）0.98；95%可信区间（CI）0.80，1.21]；部分寄生虫感染在两组人群中差异有统计学意义，糖尿病发生丝虫感染的概率显著减低（OR 0.41；95%CI 0.24，0.69），发生弓形虫（OR 2.67（95%CI 1.48，4.82）、螨虫（OR 2.93；95%CI 1.40，6.14）及粪类圆线虫（OR 3.90；95%CI 1.08，14.13）感染的风险显著增高。 结论 糖尿病不会增加寄生虫感染发生风险，但不同寄生虫感染情况存在差异，如糖尿病可使弓形虫、粪类圆线虫、螨虫感染发生的风险增加，使丝虫感染发生风险减低。
[关键词] 糖尿病；寄生虫感染；横断面研究；Meta分析
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）10（a）-0005-05
[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of diabetes on the parasite infection.Methods PubMed， Medline， Embase， Cochrane Library， Wanfang， CAJ Full-text Database were retrieved electronically， and the cross-sectional study between the diabetes and parasite infection were searched， and the retrieval time was from the establishment of database to September 2017， and the Meta analysis was conducted by the RevMan 5.3 software. Results 8 papers and 4 091 cases of patients were finally included， including 1 144 cases in the diabetes group and 2 947 cases in the control group.s The differences in the total parasite infection rate between the diabetes group and the control group were not statistically significant （OR 0.98； 95% credibility interval CI 0.80， 1.21）， and the difference in the partial parasitic infection between the two groups was obvious， and the occurrence probability of filarial infection obviously decreased（OR 0.41；95%CI 0.24， 0.69）， and the occurrence risks of toxoplasma gondii （OR 2.67；95%CI 1.48， 4.82）， mites （OR 2.93；95%CI 1.40， 6.14） and faecal roundworm （OR 3.90；95%CI 1.08， 14.13） obviously increased. Conclusion The diabetes can not increase the occurrence risk of parasite infection， but there are differences in different parasite infections， for example， the diabetes can increase the occurrence risks of toxoplasma gondii， toxoplasma faecalis and mites infection and decrease the occurrence risk of parasite infection.
[Key words] Diabetes； Parasite infection； Cross sectional study； Meta analysis
糖尿病是全球最重要的非感染性疾病之一，年發病率呈惊人的增长。2000年全球约有糖尿病患者1.71亿，预计到2030年将达到3.66～4.4亿，其中约3/4的患者来自发展中国家，造成了沉重的社会经济负担[1]。
感染性疾病是糖尿病的常见并发症之一，糖尿病的特殊病理生理状态，如高糖环境，免疫力低下，大、微血管病变及神经病变等给病原微生物的生长繁殖提供了有利条件。血糖控制差者更易并发感染，其中较常见的有：肺炎、肺结核、皮肤软组织感染、肾盂肾炎、膀胱炎等，严重者还可致脓毒血症。感染诱使患者病情恶化甚至死亡，不仅增大了治疗难度，延长患者的住院时间，更带来诸多痛苦，比如下肢感染性坏疽一旦形成往往难以避免手术截肢。寄生虫感染亦属于感染性疾病，影响广泛，据统计约影响了全球约1/3的人口[2]。但随人们生活方式的转变，以及WHO在世界范围内推行大规模抗虫治疗，寄生虫得到明显的控制。与近年来糖尿病高发的趋势相反，在印度、我国这样的发展中国家，寄生虫的患病率逐年下降[3]。糖尿病与寄生虫感染间是否存在某种联系，在1989年卫生假说提出[4]后，开始受到关注。寄生虫及其提取物可以预防糖尿病发生已在动物身上得到验证[5]，而相关临床试验仍较少且存有争议。糖尿病患者感染寄生虫的情况，如弓形虫、疟原虫、粪类圆线虫、丝虫等存在很大差异。Tracey等[6]曾通过一篇系统评价评估了寄生虫感染者患糖尿病及代谢综合征的情况，肯定了寄生虫感染在预防糖尿病方面有积极作用，但目前尚无糖尿病患者中寄生虫的感染率的Meta分析，故该文旨在对这一问题作出系统评价，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
电子检索 PubMed、Medline、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库（截至到2017年9月），同时手工检索纳入文献的参考文献。英文检索词为“helminth、worms、parasites、soil-transmitted helminths、strongyloides、strongyloidiasis、ascaris、trichuris、hookworm、 necatoramericanus、ancylostoma duodenale、schistosomiasis、 schistosoma、schistosome、nematode、diabetes、diabetesme llitus、 DM、T1DM、T2DM”。
1.2 文献纳入和排除标准
同时具备以下3项者方可纳入：①研究设计类型为横断面研究；②研究暴露因素：有无糖尿病；③结局指标：寄生虫感染率。凡具有以下任意一项均予排除：①暴露因素是有无寄生虫感染，结局是糖尿病患病率；②试验为非临床试验；③无法获得全文；④研究所纳入的患者合并严重器质性疾病及并发症。
1.3 文獻质量评价、数据提取
由2名研究者独立完成文献筛选、质量评价和数据提取工作。两人根据纳入和排除标准，浏览标题、摘要后排除明显不符的文献，再阅读剩余文献全文，判断是否纳入该文献。按质量评价量表逐条对纳入的文献进行质量评估，以优、良两个等级表示文献的质量。在敏感性分析时，逐个剔除质量较低的文献观察结果的变化，以确定是否最终将其纳入Meta分析。提取数据时，2名研究者将数据在统一的数据提取表上记录完毕后相互校对，如有意见分歧，请第三人裁决。
1.4 统计方法
寄生虫感染率为二分类资料，用比值比（odds ratio，OR）及其95% 可信区间（confidence intervals，CI）作为统计效应量，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。使用 Mantel-Haenszel法获取OR值及95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。用χ2检验确定各纳入结果的异质性，认为P>0.1为研究间无异质性。采用固定效应模型来分析，当结果存在异质性时，分亚组讨论异质性来源。用漏斗图的不对称程度分析是否存在发表偏倚。通过敏感性分析检验结果的稳定性。
2 结果
2.1 纳入研究基本情况
共检出1 354篇文献，最终纳入8篇文献，检索流程图见图1。文献发表时间为2001—2015年，分别来自印度（n=2），土耳其（n=3），尼日利亚（n=1），巴西 （n=1）和伊朗 （n=1）5个国家。
总参与者为4 091例，各研究样本量大小从66～1 416例不等，其中两个研究的样本量超过1 000例。
8个糖尿病组包括了3种类型的糖尿病（I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病），其中5个组中的糖尿病患者有明确分型。糖尿病的诊断除依据既往诊断外，有3篇研究还检测了试验对象的血糖，新诊断了糖尿病患者。
寄生虫的感染情况及检测方式呈现多样化，8篇研究包括5大类共计11种寄生虫，采用了5种检测方法见表1。
2.2 纳入研究的文献质量评估
该研究纳入的8篇文献中4 篇质量评价为优，4篇为良（表1）。总体质量在可接受范围内。各研究对纳入研究对象的基线资料、样本量大小、研究目的均做了说明，且研究对象的纳入和排除标准适用于全部参与者。
2.3 统计分析结果
8个糖尿病组1 144例患者中，共检出寄生虫感染阳性者235例，对照组2 947例非糖尿病患者中检出寄生虫感染阳性者733例。寄生虫感染在糖尿病组与对照组中没有显著差别（比值比0.98；95%CI 0.80，1.21），糖尿病与寄生虫感染发生的风险无明显相关性（图2）。异质性检验结果显示，差异有统计学意义（I2=83%，P<0.000 01）。为寻求异质性来源，采用固定效应模型合并后分亚组分析。
该次将纳入的研究按糖尿病类型分为5个亚组后发现（图2），I型糖尿病组对寄生虫的易感性与对照组无差别（比值比0.09；95%CI 0.01，1.47）；相比对照组，2型糖尿病组寄生虫易感性更低（比值比0.46；95%CI 0.27，0.80）；混合型组与对照组对寄生虫感染的易感性无显著差别（比值比0.82；95%CI 0.61，1.09），异质性检验结果显示，差异有统计学意义（I2=78%，P=0.03）；妊娠相关糖尿病组对寄生虫易感性高于对照组，异质性检验结果显示，差异无统计学意义（I2=18%，P=0.27），比值比分别为3.03；95%CI 1.73，5.32。未说明类型组对寄生虫的易感性高于对照组，差异有统计学意义（I2=0%，P=0.49），Meta分析结果显示比值比2.74；95%CI 1.39， 5.40。漏斗图显示无明显偏倚存在（图3）。
将纳入研究按寄生虫种类分为5个亚组，进一步寻找异质性原因（图4）。结果显示：糖尿病患者中弓形虫感染更多见（比值比2.67；95%CI 1.48，4.82）；丝虫感染少见，差异无统计学意义（I2=26%，P=0.24）。Meta分析结果显示比值比0.41；95%CI 0.24，0.69；两组人群中肠道寄生虫感染无显著差别，异质性检验结果，差异有统计学意义（I2=78%，P=0.03），比值比为0.82；95%CI 0.61，1.09；糖尿病患者中螨虫感染多见，异质性检测，差异无统计学意义（I2=32%，P=0.23），比值比2.93；95%CI 1.40，6.14。在糖尿病患者中粪类圆线虫感染多见，比值比3.90；95%CI 1.08，14.13，漏斗图显示无明显偏移存在（图5）。
3 討论
近年来有研究表明寄生虫感染对糖尿病具有积极的一面，这种观点足以颠覆人们以往对寄生虫的认识，该领域进行的横断面研究大致可分为两类：一类是以寄生虫感染者作为研究对象，另一类则以糖尿病患者作为研究对象。前者经Tracey等人[6]的荟萃分析得出肯定的结论，认为寄生虫确有保护性作用。后一类则存在明显差异，诸如该文所纳入的研究，相对于正常人，各类寄生虫感染情况不尽相同。该Meta分析得出最终结论：糖尿病与发生寄生虫感染的风险无明显相关性。该结论可从一定程度上印证，寄生虫感染具有其不同于其他感染的特殊性。一般情况下，糖尿病并不会导致患寄生虫感染的风险增高。但弓形虫、粪类圆线虫和体外寄生的螨虫可能增大这种风险，Saki等[14]将糖尿病患者按病程分组发现病程越长者血清IgG越高，认为可能与免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷有关。
值得注意的是糖尿病患者中罕有丝虫感染，在无法确定糖尿病和丝虫感染发生顺序的情况下，推断糖尿病降低了丝虫感染的发生风险是不够合理的，因此Aravindhan等[12]更倾向于丝虫感染预防了糖尿病的发生的观点，他观察到丝虫感染者血液循环中促炎因子白介素-6（IL-6）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）含量较低，可能抑制了糖尿病进程伴随的慢性低度炎症反应[15]。
该研究存在较大的异质性，进行亚组分析后，显著减低，提示糖尿病患者感染寄生虫的风险与糖尿病类型、寄生虫种类等多种因素密切相关，尤其糖尿病患者妊娠期发生寄生虫感染的风险性明显增高，应给予足够重视。
该研究逐个剔除纳入文献，结果均无明显变化，说明该研究敏感性低，较为稳健可信。但也有局限性，比如纳入文献少，各研究样本量差异较大，研究大部分来自亚热带经济欠发达地区，寄生虫的检测方法不统一等均可影响结果。
综上所述，糖尿病与寄生虫感染发生风险无明显相关性，糖尿病不是寄生虫感染的危险因素，最近印度尼西亚的大型随机对照试验更是发现，寄生虫感染者经抗虫治疗以后，胰岛素敏感性会明显减低，尽管也曾有糖尿患者出现大量寄生虫感染的个案报道，对于糖尿病患者尤其是寄生虫携带者，是否应进行抗虫干预，仍应审慎思考。未来仍有待更多高质量的临床研究进一步验证该Meta分析的结论。
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（收稿日期：2018-07-03）
